Doctorant Etb (F/H)

Contexte : Sujet de thèse : Conception de nanomédecines personnalisées pour cibler le médulloblastome.

Ce projet de thèse de 3 ans vise à développer une famille de nanogels modulaires capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et de livrer une carga thérapeutique aux cellules cancéreuses pour combattre le médulloblastome. Le projet repose sur la collaboration entre l'Institut des Biomolécules Max Mousseron (Université de Montpellier ; France) et le laboratoire Bovenschen (Centre médical universitaire, Université d'Utrecht).

Le médulloblastome est le cancer cérébral pédiatrique le plus courant, généralement diagnostiqué vers l'âge de 5 ans. Les traitements actuels incluent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, mais ces méthodes s'avèrent souvent inefficaces, avec des taux de mortalité élevés ou provoquant des effets secondaires graves à long terme chez les survivants. Malheureusement, les immunothérapies classiques qui bloquent les points de contrôle immunitaires des tumeurs – des protéines comme PDL1 et B7-H3 – ne sont pas efficaces sur de telles tumeurs avec un infiltrat immunitaire limité et une multitude de mécanismes de résistance. Parmi les moyens possibles de déclencher la mort cellulaire, les granzymes sont un choix intéressant pour contourner les tactiques d'évasion immunitaire de la tumeur. Les granzymes sont une famille de cinq sérine protéases libérées par les cellules immunitaires avec des peptides pénétrants pour cliver des cibles intracellulaires déclenchant l'apoptose. Malheureusement, les cellules immunitaires ne peuvent pas atteindre efficacement ce type de tumeurs dites « froides sur le plan immunitaire ».

Ajoutant à la complexité, un défi majeur réside dans le transport efficace des thérapeutiques à travers la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, il existe un besoin de thérapies innovantes capables de relever tous ces défis.

Les nanogels sont des réseaux de nanohydrogels capables d'encapsuler des thérapeutiques à livrer à des tissus ou cellules spécifiques grâce à des modifications de surface. De plus, ils pourraient traverser la barrière hémato-encéphalique par plusieurs mécanismes, y compris la transcytose.

Ici, nous proposons de développer une nouvelle classe de nanomédecines personnalisées pour cibler le médulloblastome en utilisant une approche modulaire avec des blocs de construction silylés assemblés par chimie sol-gel biorthogonale. Des nanogels d'une taille d'environ 100 nm seront préparés par émulsion eau-dans-huile à partir de diverses compositions de biopolymères (par exemple, acide hyaluronique, gélatine et dextrine). (i) Leur dégradabilité et leur gonflement seront ajustés en introduisant des liens sensibles à la réduction ou aux enzymes et en contrôlant le degré de silylation au sein des biopolymères. (ii) Des acides aminés chargés silylés (par exemple, Arg, Nε-triméthyl lysine) seront introduits pour contrôler le point isoélectrique du réseau, favorisant les interactions non covalentes avec leur carga. (iii) Des résidus His silylés ou des peptides riches en His pourraient être utilisés pour déclencher l'échappement endosomal des nanogels par effet d'éponge à protons. (iv) Une carga toxique sera encapsulée après ou pendant la synthèse sol-gel des nanogels. Dans un premier temps, un cocktail modulable de différentes granzymes sera chargé dans les nanogels. Il est à noter que, selon le profil de libération, les granzymes interagiront de manière non covalente avec le réseau d'hydrogel ou seront liées de manière covalente à celui-ci par des liens sensibles à la réduction. (v) La surface des nanogels sera conjuguée avec deux types de molécules : (i) des éléments de vectorisation comme l'apolipoprotéine E (ApoE) et des peptides dérivés de l'ApoE pour un passage actif de la barrière hémato-encéphalique, et (ii) des éléments de ciblage tels que des ligands peptidiques de récepteurs surexprimés dans le cancer ou des nanobodies anti-B7H3 pour un effet synergique de ciblage et d'inhibition des points de contrôle immunitaires.

Mission principale :

Ce projet de thèse de 3 ans vise à développer une famille de nanogels modulaires capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et de livrer une carga thérapeutique aux cellules cancéreuses pour combattre le médulloblastome. Il implique la synthèse chimique, l'analyse, la purification de molécules bioactives, puis la préparation de nanogels et leur caractérisation, suivies d'essais in vitro.    

Activités :

Le ou la doctorante effectuera la conception et la synthèse de tous les blocs de construction ainsi que la préparation des nanogels. Les biomolécules silylées seront caractérisées par LC/MS, RMN (1H, 13C). Il ou elle réalisera la synthèse de l'hydrogel par un processus sol-gel et étudiera la rhéologie, les propriétés mécaniques et la structure du réseau tridimensionnel à différentes échelles. Il/elle mettra en place des stratégies de bioconjugaison pour immobiliser des molécules à l'intérieur ou à la surface du nanogel, éventuellement par l'intermédiaire d'un lien sensible pour assurer une libération contrôlée. Il/elle étudiera la biocompatibilité, la dégradabilité des matériaux ainsi que la cinétique de libération des différentes cargaisons. Il/elle optimisera la préparation des nanogels en étroite collaboration avec le laboratoire de Niels Bovenschen à l'Université d'Utrecht et participera aux bioessais pour le passage in vitro de la barrière hémato-encéphalique et le ciblage des cellules cancéreuses.